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最強癌基因找到了,居然不在染色體上

量子位 12-02 24

十三 栗子 發自 凹非寺

量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

癌癥難治,罪魁禍首竟然是你!

癌癥治療領域,曾經存在過三次革命:

第一次革命:化療;第二次革命:靶向療法;第三次革命:免疫療法。

如今,隨著一篇 Nature 論文的發布,又興起了 " 第四次革命 " 的說法,主角居然是染色體外 DNA ( ecDNA ) 。

雖然上世紀 60 年代便有人發現了這種環狀 DNA 的存在,也知道它會攜帶癌基因;但從前沒人直接觀察過 ecDNA、沒人指出它對腫瘤的生長有多關鍵。

而 Nature 發布的新研究中,科學家終于首次直接觀察了 ecDNA ( 不止基因測序 ) ,并證明了它的重要性:

ecDNA 上的癌基因,是腫瘤的整個基因轉錄組當中,表達水平最高的那部分基因。而染色體上癌基因的表達相對較低。

ecDNA 上的癌基因之所以比染色體上的癌基因更能發揮作用,主要是因為不像染色體那樣受到嚴格保護,它更容易讀取,能快速擴增,具有侵略性。從前,癌癥科學家專注于染色體,而新的研究有助于改變他們對腫瘤的認知。

研究成果來自路德維希癌癥研究所 ( Ludwig Cancer Institute ) 和加州大學圣地亞哥分校,論文的一作是位名叫吳思涵的華人學者。

研究結果一經公布,便引起了廣泛關注,在知乎熱榜上已有 600+ 萬的熱度。

網友點評,這次發現或許將帶來癌癥治療領域的第四次革命。

一作吳思涵也站了出來,親自對這個話題下讀者的種種問題答疑解惑。

今天,量子位就帶大家領略一下這篇重要的研究。

更強大的癌基因

首先介紹一下,ecDNA 不是原本就長在染色體之外,而是在細胞有絲分裂中期,從染色體上脫落下來成環的 DNA 分子,常常帶有癌基因。這是已有的研究成果。

從前,科學家們大多是依靠基因測序,來觀察 DNA 里的癌基因。

一門心思找出那些會促發癌癥的基因,卻忽略了基因的物理位置,在癌癥中的意義。

而這個問題很重要,它會影響人們對癌癥原理的理解,也會影響人們尋找治療方案的思路。

既然不能只用基因測序,那還要怎么辦?

首先,團隊把亞顯微結構成像 ( Ultrastructrual Imaging ) 、光學匹配 ( Optical Mapping ) 、全基因組測序 ( WGS ) 等等搭配在一起,清晰展現出了環狀 DNA 的形態,就是黃色標注部分:

雖然,1960 年代便有科學家發現過 ecDNA 的存在,也提出它是環狀 DNA,但這篇論文給出了完整的證明,前人沒有做到過。

而在了解結構的同時,也可以發現 ecDNA 上普遍帶有癌基因。

ecDNA 上的癌基因和染色體 DNA 上的癌基因,都會被轉錄,從而推動癌癥病情的發展。

但由于兩類癌基因所在的位置不同,發揮的作用也無法等同。

下圖可以看出,環狀 DNA 比染色體上的線性 DNA,擴增能力要強許多,也就更有能力支持癌基因的表達:

也就是說,ecDNA 能產生大量的副本。

結合同一支團隊 2017 年發表的 Nature 研究,有絲分裂當中副本不會平均分到兩個細胞里,而是隨機分配。這就導致不同細胞之間,ecDNA 含量差異巨大,副本越多差異越大。腫瘤細胞有了充足的多樣性,便能更好地應對環境變化。

這里說的環境變化,很大程度上是指患者接受了化療 / 放療等等。換句話說,多樣性可以支持腫瘤快速進化,產生抗藥性。這也是晚期癌癥難治的原因之一。

所以,癌基因大量擴增之后,就能大量表達么?

在剛剛發表的論文里,團隊也用實驗證明,癌細胞里表達水平更高的那些癌基因,就是來自 ecDNA 身上的癌基因:

這是測序結果,上面是癌基因轉錄的 mRNA 序列,下面是癌基因本身的 DNA 序列。左邊黃色部分,是高擴增高轉錄的 ecDNA,右邊是低擴增低轉錄的染色體 DNA。

如此一來,高擴增與高轉錄 ( 高表達 ) 之間的因果關系,得到了證明。也就是說,比起染色體上的癌基因,ecDNA 上的癌基因有更強的力量,推動癌癥病情向前發展。

那么問題來了,ecDNA 畢竟是從染色體上脫落的,為什么染色體上的癌基因,就沒有那么大的威力呢?

團隊說,這是因為 ecDNA 的開放性比染色體要強很多。

一是測序實驗證明了,ecDNA 表面缺少抑制轉錄的組蛋白修飾 ( Repressive Histone Mark ) ,同時又有活躍型的組蛋白修飾;而且,這些組蛋白又在啟動子 ( 轉錄開始 ) 的位置上。

相比之下,染色體 DNA 上的基因,通常是被抑制轉錄的。

二是 ecDNA 作為一種環狀 DNA,沒有染色體的那種高級壓縮結構 ( Higher-Order Compaction ) ,這也會讓基因轉錄變得更容易:

上為染色體 DNA,下為 ecDNA

至于 ecDNA 的大規模復制,到底是怎樣達成的,團隊也還在研究中。

不過,目前的研究成果,帶來的最重要的啟發大概就是:

不要只盯著染色體上的癌基因,環狀的 ecDNA 也可能帶我們找到新的癌癥治療方法。

一作吳思涵現身答疑解惑

按照「謝邀,人在知乎,剛發《Nature》」的慣例,論文一作吳思涵如約現身知乎,對論文進行了答疑解惑。

量子位經授權,對問題和作者的解答做了整理。

問題一:癌癥的三大特性:侵襲性,即癌癥可以把周圍的正常細胞變成癌細胞。

這種策略,是不是通過這種 ecDNA 實現的呢?畢竟在廣大生物中,通過質粒傳遞這種基因水平轉移是廣泛存在的—— CNS 級別

:首先,我們在下一篇文章中,就有在關注 ecDNA 和腫瘤轉移的關系(侵襲暫無數據)。但是,這是未發表數據,所以不便透露。而且我個人還在質疑目前數據的可靠程度,因為我認為還需要進行更多細致的亞組分析,才能給出答案。

至于 ecDNA 能否實現類似質粒一般的橫線轉移,我們的猜測,是有可能。但是,幾率多大?有沒有生物學意義?這是目前不清楚的。

問題二:ecDNA 怎么從染色體上掉下來?

所有現有的證據都指向,ecDNA 的形成,極大幾率和 DNA 損傷(尤其是 DNA 雙鏈斷鏈)有關。

其中,以前跟我們同一個實驗樓的前輩有文章表明,lagging chromosome 對導致染色體碎裂,并在一些情況下,會在子代細胞中形成 ecDNA。

但由于他們用的是一個人造的 lagging Y 染色體模型,所以跟腫瘤中的情況還是不一樣。不過,這其中應該有相通之處。

問題三:ecDNA 怎么消除?

:我們在 2014 年,有一篇 Science 文章研究了這個問題。我們發現,當 ecDNA 上面含有 EGFR 基因的時候,用 EGFR 的激酶抑制劑,可以 " 消除 "ecDNA。

但是,這些 ecDNA 會 " 藏 " 到染色體上。一旦撤藥,這些 ecDNA 就會死灰復燃,重新出現。

論文地址:https://science.sciencemag.org/content/343/6166/72

上圖分別是 " 拿衣服 "," 藥物抵抗 ",和 " 撤藥 " 狀態。

其他組也有在做有關 ecDNA 的消除機制,包括有用一些抗癌藥羥基脲來實現的。

我們實驗室現在已經發現了 ecDNA 消除的統一機制,但由于是未發表數據,所以,無可奉告。

問題四:不只有癌基因吧,會不會有抑癌基因在上面呢?

:目前我們只發現了上面帶有 oncogene,但沒有發現【經典的】tumor suppressor gene。(為什么要說是【經典】呢,因為鬼知道會不會哪天發現了哪個新的抑癌基因呢。而且我將有一篇合作文章,就找到了一個非經典抑癌基因,逃 ~)

這是我們組 2017 在 Nature 上發的文章的數據:Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

紅色的是 TCGA 數據庫上擴增的原癌基因分布,右邊是我們的樣本。可以看出,兩者在擴增的原癌基因的類別上,是有相當大的重合的。

問題五:ecDNA 是否有統一形成機制?它們的轉錄和復制是否和染色體 DNA 一樣?

并不清楚是否有統一機制。我們僅僅知道,在一些情況下,我們可以人工在正常和腫瘤細胞中創造出 ecDNA。但距離這個 ecDNA 是否有功能,還有很長的距離要走。

ecDNA 的轉錄和復制機制,是不清楚的。這就是這個領域有意思的地方,有著大量的未知等著我們去探索。

問題六:ecDNA 的復制是怎樣的?類似于質粒的自我復制還是有其他方式?

:質粒復制可能至少有 3 種方式,比如 θ 機制,滾環復制等。但至于 ecDNA 的復制方式,跟什么比較像?我們現有的數據和假說,有點苗頭。但是,具體怎么樣,我們也不清楚。這也是我們未來將要研究的問題。

別人怎么看?

那么,這樣一個發現為什么可能帶來癌癥治療領域的第四次革命呢?

中國科學院遺傳學博士李雷在知乎回答了這個問題,并獲得了近 5.2K 的點贊。

因為,我們找到了癌基因真正在哪里!

在今天,相信路邊擺攤的大爺都知道癌基因這種概念,是的,過去幾十年,借助測序技術,科學家們研究了大量的和癌癥相關的基因,比如 nature 曾經發不過全球最火的 10 個基因,第一個就是抑癌基因 tp53,其他的也大部分都是癌基因,但是,癌基因的物理位置到底在哪里?我們卻一直搞錯了。

過去我們一直以為癌基因在染色體上,畢竟正常人的基因都是在染色體上,然而,吳思涵他們的研究卻發現,在癌癥中,這一情況發生了改變,癌細胞中的癌基因竟然從染色體上掉下來,形成了一種特殊的 DNA,那就是環狀 ecDNA。

北京大學生命科學學院博士孟浩巍評價道:

特別佩服這種原創性的研究,這種研究才真的是開創一個新領域,能過為眾多研究人員打開一個新領域的大門;而不是某些人,靠堆人力物力搞軍備競賽,在有限的領域、有限問題里互相搶飯碗。

作者簡介

吳思涵

吳思涵在中山大學攻讀完博士學位后,于 2014 年加入 Paul Mischel Lab。

主要研究方向是癌癥遺傳學和代謝,探究染色體外 DNA 如何使癌癥適應,以及重新編程的細胞代謝如何支持癌癥生存。

主要學術貢獻

2019:Oncogene amplification in growth factor signaling pathways renders cancers dependent on membrane lipid remodeling. 地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119303171

2018:Targeting cancer ’ s metabolic co-dependencies: A landscape shaped by genotype and tissue context 地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304419X18300453

2017:Glioblastoma cellular cross-talk converges on NF-κB to attenuate EGFR inhibitor sensitivity 地址:http://genesdev.cshlp.org/content/31/12/1212.short

更多學術貢獻詳見:https://scholar.google.com/citations?hl=en&user=O1e4RfAAAAAJ&view_op=list_works&sortby=pubdate

吳思涵表示,除了科學,還喜歡音樂、藝術、烹飪和科技產品,同時也在幫助運營一個非盈利的科學社區,向普通大眾傳播生物和醫學科學。

傳送門

論文:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5

知乎:https://www.zhihu.com/question/356918720

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